【誠哥出手】港大李嘉誠醫學院獲1億引進「冷凍電鏡(Cryo-EM)」,認識諾貝爾得獎「冷凍電子顯微鏡」技術。

醫療科技

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李嘉誠周三(16日)致函港大李嘉誠醫學院、中大醫學院、香港科技大學、香港教育大學,指捐資1.7億港元,支持多個醫療及科技項目,包括以1億支持港大李嘉誠醫學院成立「低溫電子顯微設施研究中心」,引進諾貝爾得獎技術「Cryo-EM」。到底諾貝爾得獎技術「Cryo-EM」是甚麼?可如何促進藥物研發及生產呢?

諾貝爾得獎技術「Cryo-EM」

「冷凍電子顯微鏡技術」(Cryo-electron microscopy,Cryo-EM),簡稱「冷凍電鏡」,是2017年獲諾貝爾化學獎的技術。「冷凍電鏡」主要在低溫下使用透射電子顯微鏡,用作探究生物的分子結構,是結構生物學的重要研究方法。在過往,有很長一段時間,科學家不相信電子顯微鏡對蛋白質和其他生物樣品的成像完全有用。事關電子顯微鏡要通過高強度電子劑量,生物樣本也要置放真空環境中,但這樣會破壞原始的生物組織樣本,導致分子變質。如果使用低強度電子劑量的電子顯微鏡,雖然可以減少破壞生物樣本,則會令圖像模糊粗糙。

1975年,科學家韓德森(Richard Henderson)使用葡萄糖溶液來保護細胞膜、避免脫水,但這方法對水溶性生物分子無效。而即使用冷凍樣本方法,因為冰蒸發得較慢,會使電子束受干擾,無法分析影像。

1981年,科學家法蘭克(Joachim Frank)開發了一種數學方法,將電子顯微鏡所得之蛋白質的微弱影像,利用電腦將之與背景區別,產生出更清晰的二維影像,再基於這些訊息建出三維影像。1980年代中期,法蘭克出版了這個影像分析方法,並用它產生出核醣體表面的模型。

1982年,科學家杜波克特(Jacques Dubochet)想到了將水快速冷卻,令水分子以液體的形態固化、形成玻化水(vitrified water) 是流體而非固體,分子呈無序的排列,電子束可平均繞射,產生均勻的背景影像。1984年,杜波克特發表了許多不同病毒的首張影像,圓形和六邊形的高對比病毒影像襯托在玻化水的背景中。

1990年,韓德森運用電子顯微鏡,發表了一個解析度到達原子尺度的菌紫質結構,亦因此證明了cryo-EM可以提供與使用X射線晶體學相同細節的影像,但是個關鍵里程碑。1991年,法蘭克用杜波克特的玻璃化方法製備核醣體,並分析圖像時,影像顯示出核醣體的輪廓,難顯示結構細節。

2013年後,新型的電子顯微鏡大幅提升解析度,從大多為模糊無形狀的一團影像,進化成能以原子級的解析度觀察蛋白質。

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促進藥物研發

利用「冷凍電子顯微鏡技術」(cryo-EM)這方法,可以觀察不同病毒的生物分子模型,研究到藥物的發展方向。2016年,寨卡病毒肆虐全球,研究人員利用 cryo-EM 觀察寨卡病毒(Zika)結構,獲得具有原子解析度的病毒三維影像,再尋找結構中潛在的藥物標靶,從而解決這種造成巴西初生嬰兒腦部損傷的流行病。

 

Source:UCSFNobel Prize台大化學系

Text by MEDICAL INSPIRE 醫‧思維

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