認知障礙治療 │ 日本一項發表於美國科學期刊《Molecular Psychiatry》上的研究發現，轉錄抑制因子RP58基因單倍體不足可形成突觸功能障礙，被認為是誘發認知功能障礙的原因。望能為對於認知機能障礙的患者開發預防和治療方案提供研究線索。
撰文：Yuuki@Medical Inspire 醫．思維 │ 圖片來源：Yuriy K@Shutterstock、bsd studio@Shutterstock、KateStudio@Shutterstock │ 資料來源：《Molecular Psychiatry》期刊、東京都廳
認知障礙治療 │ 日本研究：確認引起智力障礙相關基因，望為認知障礙患者開發治療方案。
由東京都醫學統合研究所、國立精神神經醫療研究中心、神奈川縣兒童醫療中心臨床研究所、日本大學牙醫學院展開的共同研究，發現轉錄抑制因子RP58基因單倍體不足可形成突觸功能障礙，被認為是誘發認知功能障礙的原因。團隊已將研究成果發表在美國科學期刊《Molecular Psychiatry》上。
研究目的及方法
智力障礙是一種限制智力和適應能力的發育障礙，研究團隊指出，據估算，約有1至3%的人口患有相關障礙，可因環境、營養、外傷、代謝、或中毒等多種原因造成，其中亦有很多情況為因基因突變、染色體異常等先天性原因所引起，例如1q43-44微缺失症候群等。轉錄抑制因子RP58被確定為相關基因之一，近年，亦曾在智力障礙患者中，發現了RP58基因自體突變的案例。
團隊以動物模型分析了RP58基因在大腦中的功能，發現此轉錄抑制因子在胎兒階段的大腦皮層中有著高度基因表現，是對於麩胺酸神經元分化、放射狀遷移及成熟必要的蛋白質，完全缺失RP58的小鼠，會表現出大腦皮層發育不全，並於出生後立即致命，但基因剔除小鼠在出生時無展現出明顯異常或變化。
而在是次研究中，團隊生成了基因編輯ZBTB18/RP58雜合小鼠，發現這些突變小鼠表現出多種行為缺陷，包括運動學習、工作記憶和記憶靈活性方面的障礙，被認為與智能障礙患者的行為有所關連。經詳細分析，證實降低RP58的表現水平，雖然對個體生存沒有問題，其細胞結構亦無明顯異常，但會出現胼胝體發育不良、行動異常及突觸異常等問題，可被認為是誘發認知能力下降相關的行為障礙的原因。
研究指RP58基因表達不足可導致認知機能低下
在研究團隊創建的RP58單倍體不足雜合模型小鼠中，其RP58的mRNA和蛋白質表達均被減半，並出現了智力障礙的異常行為。研究團隊發現，小鼠的空間學習能力正常，但逆轉學習能力及認知記憶靈活性則下降，可見其智力功能及適應能力均出現下降情況。顯示了RP58單倍體不足的個體會表現出輕度至重度智力障礙、運動發育遲緩、注意力缺陷多動障礙、自閉症行為和刻板行為。
另外，通過蛋白質印跡分析，亦顯示模型小鼠出現了在記憶和學習功能中起重要作用的穀氨酸信號傳導異常情況；其大腦中的突觸功能也出現降低現象。在穀氨酸化學突觸中分析了其突觸功能，發現N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDA receptor）的反應性及長期頻繁重複刺激突觸後所增強的飽和度降低，亦即代表了其記憶學習的可塑性出現下降情況。除此之外，經樹突棘形態分析後，結果亦顯示成熟棘出現了形態異常情況。
團隊認為，已實證RP58基因表達不足可導致認知機能低下，其原因可能為興奮型神經元中興奮性樹突上突觸小刺未能完全成熟，而影響神經訊號傳導。團隊認為研究有望為因RP58單倍體劑量不足而造成認知機能障礙的患者預防和治療方案提供開發線索，然而，因RP58基因表達不足導致突觸功能障礙的機制尚未清楚。今後，將以是次研究中的小鼠模型，利用基因靶向技術鑑別RP58，望能闡明其機制。
