黑色素瘤丨日本研究：佔80%皮膚癌死亡的「奪命痣」！發現惡性黑色素瘤癌變新因素。

黑色素瘤丨日本一項研究發現，轉錄因子MITF可誘導GREB1核蛋白中的異構體4（Is4）表達，提高嘧啶的核酸合成效率，促進惡性黑色素瘤的細胞增殖。當使用可抑制GREB1的反義寡核苷酸，則可有效抑制惡性黑色素瘤增生，或有望研發成針對惡性黑色素瘤的新治療劑。

撰文：Yuuki@Medical Inspire 醫．思維丨圖片來源：Pixel-Shot@Shutterstock、Nasekomoe@Shutterstock、皮膚がんの新たな発症機構を解明！“悪性黒色腫”の新規治療標的タンパク質を発見@大阪大學丨資料來源：《Oncogene》期刊

黑色素瘤丨日本研究：佔80%皮膚癌死亡的「奪命痣」！發現惡性黑色素瘤癌變新因素。

惡性黑色素瘤是一種起源於色素細胞和雀斑樣痣的皮膚癌，從黑色素細胞發展而成，在皮膚癌中屬罕見的癌症，卻因其惡性程度十分高，為皮膚癌的主要死亡原因。由大阪大學感染症綜合教育研究據點菊池章特任教授及大學院醫學系研究科分子病態生化學新澤康英助教所領導研究團隊，利用小鼠模型和人類臨床樣本，發現轉錄因子MITF可誘導GREB1核蛋白中的異構體4（Is4）表達，提高嘧啶的核酸合成效率，促進惡性黑色素瘤的細胞增殖。

研究人員更發現，使用可抑制GREB1的反義寡核苷酸，可有效抑制惡性黑色素瘤增生，或有望研發成針對惡性黑色素瘤的新治療劑。團隊已將研究成果於當地時間9月1日發表在英國科學期刊《Oncogene》上。

研究目的與方法

約80%的皮膚癌死亡由惡性黑色素瘤所造成，雖然分子標靶治療藥物和免疫檢查點抑制劑等高緩解率的藥物在某些情況下有效，但抗藥性腫瘤的出現，也導致這些治療藥或有無効症例的情況。因此，針對這些藥物治療產生抗藥性的病例存在著開發新藥的必要性。

約30%的惡性黑色素瘤由色素痣發展而成，惟其發展機制尚未完全清楚。已知GREB1是一種核蛋白，其表達受激素受體誘導，會促進激素受體的轉錄活性，在乳腺癌和前列腺癌中會出現表達上調，並促進這些激素依賴性癌細胞增殖的情況。為此，研究團隊重點關注GREB1的一部分，在黑素細胞特異性轉錄因子MITF下游表達、在黑素細胞中產生色素的GREB1 Is4基因，分析其作為致癌作用中新信號軸和新治療靶點的潛力。結果發現GREB1 Is4會由MITF轉錄因子誘導，於惡性黑色素瘤中特異性表達。

研究闡明了GREB1 Is4促進惡性黑色素瘤生長

研究團隊發現，MITF和GREB1會在良性痣如雀斑，和惡性黑色素瘤組織中共同表達，且在預後較差的惡性黑色素瘤高度表達。而當GREB1 Is4與CAD基因結合，會促進嘧啶 （pyrimidine）合成的律速酵素活性化，從而促進惡性黑色素瘤細胞的增生，因此鑑定GREB1 Is4為誘導色素細胞癌變的蛋白質。

因癌細胞的特徵是反覆無序增殖，化療則是透過使用藥物，抑制核酸合成以抑制細胞增殖。因此，研究團隊進一步在小鼠模型身上展開實驗，對其使用抑制GREB1的反義寡核苷酸（antisense oligonucleotide，ASO），結果發現可有效抑制惡性黑色素瘤增生，縮小腫瘤大小。

團隊期望研究成果有助開發新的黑色素瘤治療藥物

研究團隊指出，是次研究揭示了，GREB1 Is4是一種促進惡性黑色素瘤生長的重要蛋白質，可促進核酸合成並誘導色素細胞癌變。研究人員認為，這項結果表明GREB1可作為惡性黑色素瘤的治療靶點，期望針對GREB1的反義寡核苷酸，可有望成為未來新的治療藥物。