超級細菌丨理大研究:破解「超級細菌」肺炎克雷伯菌致病機制!消炎藥+抗生素助降低患者死亡率

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超級細菌丨病原體「肺炎克雷伯菌」為目前對人類健康最具威脅性的「超級細菌」,甚至已被全球不少醫學專家列為「最迫切威脅人類健康」的隱患。香港理工大學研究團隊對此病毒深入研究多年,成功破解了其致病機制,並發現了新的治療方案,可大大降低死亡率。團隊又成功篩選了治療愛滋病毒感染的藥物,配合抗生素聯合用藥,可根除肺炎克雷伯病原菌的新變異株。研究成果已被發表在兩份國際著名期刊:《自然》旗下《Signal Transduction and Targeted Therapy》以及《Joumal of Infection》上。

撰文:Yuuki@Medical Inspire 醫.思維丨圖片來源:metamorworks@Shutterstock、Kateryna Kon@Shutterstock、polkadot_photo@Shutterstock丨資料來源:香港理工大學

超級細菌丨理大研究:破解「超級細菌」肺炎克雷伯菌致病機制!消炎藥+抗生素助降低患者死亡率

「超級細菌」由正常菌群或人類體內之細菌進化而成,可感染多個組織和器官,對人類健康極具威脅性,當中,又以具有高抗藥性和高毒力的超級細菌病原體「肺炎克雷伯菌」(Klebsiella Pneumoniae)為其中之最。由理大微生物學講座教授、化學生物學及藥物研發國家重點實驗室成員及食品科學及營養學系系主任陳聲教授所領導的研究團隊,於2017發現了一種肺炎克雷伯病原菌的新變異株,稱為多重耐藥及超強毒力的「肺炎克雷伯菌」(CR-hvKP),即使是健康年輕人士受其感染,亦有可能因無法治癒而死亡,甚至已被全球不少醫學專家列為「最迫切威脅人類健康」的隱患。  

有見及此,陳聲教授所領導的團隊深入研究多年,並破解了關於CR-hvKP的致病機制,又在設計療法上取得了突破,可大大降低感染肺炎克雷伯菌後的死亡率。此外,研究團隊又成功篩選了用於治療愛滋病病毒(HIV)感染的藥物「齊多夫定」(zidovudine),配合抗生素「利福平」(rifampicin)可根除肺炎克雷伯菌CR-hvKP。望此等療法可以讓病患可更快受惠。團隊已將研究成果發表在兩份國際著名期刊:《自然》旗下《Signal Transduction and Targeted Therapy》以及《Joumal of Infection》期刊上。

超級細菌
理大微生物學講座教授、化學生物學及藥物研發國家重點實驗室成員及食品科學及營養學系系主任陳聲教授

理大指肺炎克雷伯菌具高抗藥性及高毒力,可導致高度致命的感染

抗生素是治療細菌感染有效藥物,惟開發一種全新的抗生素可用至十數年的時間,卻在臨床使用約一至兩年時,細菌便會開始出現「抗生素抗藥性」(Antibiotic resistance),當其對多種抗生素均具耐藥性,一般會被稱為「超級細菌」(Superbugs)。世界衛生組織曾一再警告,超級細菌感染爆發,可導致下一波公共衛生災難,其威脅深遠和嚴重程度或更甚於新冠疫情。香港理工大學研究團隊指出,目前,在歸類為「超級細菌」的病原體中,「肺炎克雷伯菌」對人類健康最具威脅性。

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  • 肺炎克雷伯菌具高抗藥性和高毒力,目前已被美國疾病預防控制中心視為緊急威脅,及被世衛組織列為關鍵優先事項(第一生物),在中國也是前1名分離細病原體。可見其無論在亞洲還是在歐洲,均具有高死亡率,尤其是當細菌進入血液後,更難以治療,於本港死亡率亦不低。研究團隊更在2017年時,發現了肺炎克雷伯菌的新變異株CR-hvKP,它不旦表現出極其高的死亡率(在已發現的病例中幾乎達到100%);亦具有高毒力、高抗藥性,傳播力亦非常高。陳聲教授形容,CR-hvKP可以說是真正的超級細菌,可導致高度致命的感染。

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    理大指肺炎克雷伯菌具高抗藥性及高毒力,可導致高度致命的感染。

    理大研究破解高毒力肺炎克雷伯菌的致病機制

    研究團隊經多年深入研究後,終於破解了CR-hvKP的致病機制,亦確定了病原體入侵宿主後相互作用的關鍵因素,其感染過程中所觸發免疫反應性質。研究團隊發現,高毒力肺炎克雷伯菌可引起宿主一系列的組織損傷和病理變化從而導致高死亡率的原因為,病原體會觸發「細胞激素風暴」,又稱細胞因子風暴、免疫風暴、炎症風暴(Cytokine storm)的信號途徑,令信號誘導病人激發出失控的免疫細胞反應,而演變成致命的感染性休克。

    其中,肺炎克雷伯菌中的毒力質粒使其在宿主中可更好地存活,亦令其不容易在免疫系統中被清除,令間質巨噬細胞和中性粒細胞,便會在高毒力肺炎克雷伯菌感染後,產生大量細胞因子及失調的炎症反應。原因是病原體難以被擊退,受感染細胞便會不斷制造大量阻止病原體的細胞激素,而造成所謂的細胞激素風暴。這些過度的發炎反應,其副作用與白血球的無差別攻擊,反而會令器官受損或衰竭,甚至可導致患者死亡。在團隊的高通量RNA測序(RNA-seq)中,證實了高毒力肺炎克雷伯菌(hvKP)感染會引發宿主的強烈炎症反應,使血清白細胞介素-6、干擾素-γ及白血球介素-1β的水平增加了100倍,誘導細胞因子風暴發生。一旦免疫風暴發生,便會使抗生素藥物效用失效。

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    理大研究破解高毒力肺炎克雷伯菌的致病機制。

    研究發現抗炎藥與抗生素組合治療方案對急性肺炎克雷伯菌感染有效

    研究團隊及後發現,抑制細胞激素風暴爆發,可顯著降低感染患者死亡率。研究小組就乙醯水楊酸(acetylsalicylic acid,ASA)又稱阿士匹靈類的免疫抑制劑治療價值進行研究。在動物實驗中,發現ASA可有效抑制感染病原體的小鼠爆發細胞激素風暴,因其可以抑制炎症細胞入侵肺部,而大幅降低了細胞激素風暴的出現,也減少了患者惡化成感染性休克的機會。

    ASA為長久以來被廣泛用於舒緩輕至中度疼痛和炎症的消炎藥成藥,一般來說,免疫抑制劑並不會用於細菌感染,因此,理工大學表示,是次研究「是全球首次提出,可透過免疫抑制劑治療CR-hvKP感染的學術報告,日後將為設計臨床治療的重要啟示。」惟ASA雖然可以在CR-hvKP中對病人有保護作用,避免出現敗血性休克,但仍然無法根治病原體。因此,研究小組極力探索在療程中以ASA和其他抗生素的聯合療法,加入有效抗菌藥以增強ASA的療效,陳聲教授形容,就是先把人救回來,再用抗生素消除體內的細菌。

    在目前唯一對於肺炎克雷伯菌仍有效的「頭孢他啶/阿維巴坦」(Ceftazidime/avibactam,CAZ/AVI)治療中,團隊發現CAZ/AVI治療在急性感染中無效,但CAZ/AVI和ASA組合治療卻對非常高劑量hvKP急性感染治療有效。再加上,CAZ/AVI和ASA均是臨床用藥,費用亦不算非常昂貴,團隊所發現的治療方案下一步便可以直播進入臨床研究,當研究成果完成臨床臨證,便可以盡早惠及患者。

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    研究團隊發現,抑制細胞激素風暴爆發,可顯著降低感染患者死亡率。

    團隊篩選出新組合用藥抗菌藥,可有效根除CR-hvKP

    然而,因CR-hvKP對目前所有已知的抗生素均具耐藥性,即使是唯一仍有效的CAZ/AVI亦已經開始出現對於NDM-1脢基因產生耐藥性而無效,加上CAZ/AVI為進口藥物,費用相對沒特別便宜。惟重新開發新抗生素又並非可行方案,陳聲教授的團隊於是進行了另一個獨立的相關研究,透過藥物重新定位,尋找具抗菌作用或與現時處方的抗生素有協同作用、可增強活性的非處方抗菌藥。結果成功篩選出用於治療愛滋病毒(HIV)感染的口服藥物「齊多夫定」(zidovudine,ZDV)、配合抗生素「利福平」(rifampicin,RIF),可有效根除CR-hvKP。

    雖然單獨使用ZDV時會在非常快的時間內產生耐藥性,且單獨使用ZDV或RIP亦無法有效殺死CR-hvKP,惟當ZDV與RIF聯合用藥後,卻可有效對抗CR-hvKP。因ZDV和RIF分別與細菌中的不同亞基結合,所以同時使用ZDV/RIF組合可有效防止產生抗藥性突變。研究結果顯示,ZDV可顯著降低細菌毒力基因表達及表徵,而ZDV/RIF組合用藥更可抑制細菌至少6代抗藥性發展,而其於非活體測試以及活體測試均顯示無生物毒性,可安全使用。團隊表示,以老藥新用的治療,不必經過漫長新藥開發和審批周期,令病人可更快受惠。

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    團隊發現新治療方案及新組合用藥,可有效對抗CR-hvKP。

    團隊將下一步進行臨床研究驗證研究成果

    肺炎克雷伯菌可在人類,特別是免疫力低弱的個體造成肺炎、尿路感染、菌血症等等感染症狀。一般高危人士為ICU病人,尤其是在醫療系統崩緊的情況下,病床使用無法騰空清潔,常常一個病人接著一個病人使用,亦令醫院內感染肺炎克雷伯菌的風險增加。然而,除院內感染外,近年來社區型感染也漸漸增加。肺炎克雷伯菌感染對於醫療系統可造成影響,因其增加了手術後感染的風險,幸而本港在控制傳播方面預防措拖良好,因此暫未發現有一型爆發,惟肺炎克雷伯菌於本港整體死亡率亦不低,亦是需要關注的問題。

    是次研究發現,抗炎藥與抗生素的組合在急性肺炎克雷伯菌感染中更有效,研究團隊表示,新治療方案下一步將會與醫院合作進行臨床研究,而組合用藥亦會進入人體試驗階段,進一步確定藥物於人類身上沒有毒性。望可化解病原體的威脅,減低感染死亡率及病原體傳播,未來亦將繼續監察肺炎克雷伯菌的變異情況。

    *上述研究部分在香港城市大學(城大)完成,其中一項研究之合作者為城大傳染病及公共衛生學系楊冠博士。

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