腦梗塞丨腦中風為本港第四號致命殺手，更可導致患者嚴重殘障。日本一項研究發現腦梗塞後所產生的脂肪酸代謝物，會對周圍倖存的神經元作出誘導瓜氨酸化酶PADI4表達的作用，參與神經修復。且將誘導PADI4表達的神經修復性脂肪酸投與腦梗塞的小鼠模型後，可有效改善腦梗塞後的神經系統症狀。
撰文：Yuuki@Medical Inspire 醫．思維丨圖片來源：Sorapop Udomsri@Shutterstock、create jobs 51@Shutterstock、「 脂肪酸代謝を介した脳の修復メカニズムを発見 」― 脂質を投与することにより脳梗塞後の神経症状が改善 ―@東京醫科齒科大學、東京醫科齒科大學丨資料來源：《Neuron》期刊
腦梗塞丨日本研究：改善缺血性中風預後現曙光！發現可觸發大腦自主神經修復脂肪酸。
腦中風是一種常見病症，香港每年平均約有三千多人死於中風，為目前本港第四號致命殺手，更可導致患者嚴重殘障，對其家庭和社會帶來沉重負擔。由東京醫科齒科大學疑難雜症研究所神經炎症修復學領域中村朱里大學院生、酒井誠一郎助教、七田崇教授和東京大學大學院醫學系研究科村上誠教授所領導的研究團隊，與東京都醫學綜合研究所及慶應義塾大學展開的一項共同研究，發現腦梗塞後所產生的脂肪酸代謝物，會對周圍倖存的神經元作出誘導瓜氨酸化酶PADI4表達的作用。透過PADI4所介導的組織蛋白瓜氨酸化，會増加參與神經修復基因表達的一種新神經修復機制。
另外，研究人員亦發現，將誘導PADI4表達的神經修復性脂質投與腦梗塞的小鼠模型後，可有效改善腦梗塞後的神經系統症狀。期待透過分析生物組織的適應和修復機制，及闡明脂質的生理活性和功能，從而創造新的醫療技術和突破性的醫藥品。團隊已將研究成果於美國東部夏季時間7月24日發表在國際科學期刊《Neuron》上。
研究目的與方法
腦中風一般可分為缺血性中風，即腦血管阻塞導致腦梗塞，造成腦組織死亡；和出血性中風，即血管破損導致血液溢出到腦組織，使腦神經受損兩類，兩類型中風均可導致神經細胞受損，而影響各種大腦功能。若患者在此時得到及時治療，其因中風而喪失的大腦功能可得到一定程度的恢復，大腦會重新產生突觸，並對倖存下來的神經元進行神經修復。然而，對於大腦自我修復能力箇中的機制目前還尚未被了解。
已知腦中風後由已死亡的神經細胞所釋放的細胞内物質可引起炎症、會對腦部造成更大的損傷，當這些物質從腦內消除後炎症就會消退、開始神經修復。而在組織損傷後所產生的各種脂質亦會參與對炎症的調節，包括促進或抑制作用。因此研究人員認為，腦損傷後腦内脂質或對於神經修復擔當著重要角色，並以此展開研究，以尋找可觸發神經修復的脂質及了解其機制。
研究團隊透過使用腦梗塞模型小鼠，分析了從腦梗塞發病到一週以後大腦中所存在著的脂肪酸，並從病灶周圍組織中提取出脂質、透造質譜學技術進行檢測。研究人員在評估缺乏一種將磷脂質水解為脂肪酸及親脂性物質的酵素磷脂水解酶A2（Phospholipase A2，PLA2）的小鼠模型時，發現PLA2G2E缺陷小鼠表現出腦梗塞後神經症狀惡化的情況，而在比較一般小鼠與PLA2G2E缺陷型小鼠梗塞周圍區域的基因表達時，更發現欠缺PLA2G2E小鼠其參與神經修復的基因表達水平降低，尤其是瓜氨酸化酵素PADI4的表達顯著降低。
研究發現DGLA及其代謝物15-HETrE具促進PADI4所介導神經修復的能力
研究人員在經過進一步分析後，證明了PADI4缺陷小鼠比一般小鼠因腦梗塞而導致的神經元細胞死亡更多，並懷疑由PADI4介導的組蛋白的瓜氨酸化或有助於腦梗塞後修復神經元的基因表達變化。團隊以次世代定序分析（Next Generation Sequencing，NGS）進行調查，最終證實，PADI4通過組蛋白瓜氨酸化、活性化而啟動了參與神經修復的基因表達。
另一方面，二高-γ-亞麻酸（Dihomo-γ-linolenic acid，DGLA）為是腦梗塞小鼠模型在腦梗塞後所增加的不飽和脂肪酸之一，同時於PLA2G2E缺陷型小鼠中被發現水平有所減少，表明DGLA或參與了腦梗塞後PADI4介導的神經修復機制。因此，研究人員為PLA2G2E缺陷型腦梗塞小鼠餵予口服DGLA，其後證實可增加腦梗塞病灶周圍神經元PADI4的表達，以改善腦梗塞後的神經症狀，縮小腦梗塞體積。研究人員更在實驗的同時，發現添加DGLA代謝物之一的15-hydroxy eicosatrienoic acid（15-HETrE）可顯著增加PADI4的表達水平。在給予腦梗塞小鼠模型15-HETrE後，同樣發現腦梗塞周圍神經元中PADI4所介導的神經修復的基因表達有所增加，腦梗塞後的神經症狀得到改善。
研究人員指出，這些結果表明DGLA及其代謝物15-HETrE具有促進PADI4介導的神經修復的能力，而施用DGLA或15-HETrE可改善神經系統症狀，或有望應用於開發新治療方法
團隊期待研究結果能為改善腦中風功能預後的治療作出貢獻
團隊指出，儘管已知腦損傷後會發生神經修復，並在一定程度上恢復腦功能，但啟動神經修復的分子機制至今尚未被闡明。是次研究揭示了腦梗塞後所產生的脂肪酸代謝物可觸發神經元修復，並通過PADI4對組蛋白的瓜氨酸化，誘導參與神經元修復的基因表達。
研究人員認為，研究首次證明了大腦中的脂質不僅在控制組織損傷後的炎症方面，而是在神經修復方面也同樣發揮著重要作用。成果亦證明了，誘導神經細胞中PADI4表達的修復性脂肪酸DGLA及其代謝物15-HETrE，可透過促進神經修復致改善腦梗塞後的神經症狀，而上述脂肪酸均可透過飲食攝取。團隊期望以飲食攝入修復性的脂肪酸可作為腦中風後改善腦功能預後的一種新治療方法。
